Study of the brain protection mechanism and clinical decision of mild hypothermia
Hu Xiaoming
Children's Hospital Affiliated Capital Institute of Pediatrics Beijing City，100020
Abstract Mild hypothermia has very good protection effect to the body，especially the protective effect of brain tissue is very obvious.This paper combine with the recent research findings to study the cerebral protective mechanism of mild hypothermia and clinical decision.
Key words Mild hypothermia；Cerebral protection；Mechanism
摘要：亚低温对机体具有很好的保护作用，特别是对脑组织的保护作用十分明显。本文结合近年的研究发现，探讨亚低温对脑保护作用的机制及临床决策。
关键词：中外健康文摘杂志社投稿,亚低温,脑保护,机制
自20世纪80年代Busto首次提出亚低温（32～35℃）治疗脑损伤的概念后[1]，亚低温对机体的保护作用，尤其是对脑组织的保护作用越来越被学者们关注与认可，国内外已有大量试验证实其在救治中的有效性和实用性。本文结合国内外相关循证医学证据、诊疗指南和文献，探讨亚低温对脑保护作用的机制及临床决策问题。
亚低温的定义
国际上一般按体温高低将低温治疗分为以下4类：①超深低温，4～16℃；②深度低温，17～27℃；③中度低温，28～33℃；④轻度低温，33～35℃，并将后二者统称为亚低温（28～35℃）。临床研究发现，如果温度低于28℃，在治疗时容易引起机体发生多种严重并发症，如低血压和心律失常等，所以，在临床工作中，我们一般选择32～35℃的亚低温用于对各种疾病的治疗[2]。
亚低温治疗对脑损伤保护作用的机制
降低脑氧耗，减少脑组织乳酸沉积。众所周知，机体在较高温度时新陈代谢加快，在单位时间内消耗的能量和氧气要增多。而在对患者进行治疗时，我们采用亚低温，则能够减少患者脑细胞的耗氧量，降低机体的代谢速度，从而能够减少乳酸的沉积，减轻脑组织发生酸中毒的程度。曾有研究表明，如果机体的温度每降低1℃，则可以使脑代谢率降低6%～7%[3]，并且体温降低的程度和能量消耗减少的程度呈接近线性关系。有学者对脑损伤后的脑组织的pH值进行连续的监测发现，当脑组织的温度在31～35℃时，可以加快pH值恢复至正常，说明亚低温可以降低脑损伤后脑组织酸中毒的程度[4]，并且该效果没有对机体其他正常的生理功能产生不利的影响。但是，亚低温并不是在任何情况下都可以使用的，有研究发现，如果患者发生的颅脑损伤过于严重，引起CBF、CMRO2太低（CBF<28.9ml/100g・分）及CMRO2<1.17ml/（100g・分），则在这种情况下不建议使用亚低温治疗。
降低血脑屏障通透性，减轻脑水肿。亚低温除了可以降低代谢率，减少脑组织的耗氧外，还能够在一定程度上降低血脑屏障的通透性。有研究发现，亚低温可以减少脑损伤后脑组织的金属蛋白酶（MMPs）的表达，而MMPs由于可以降解细胞外基质，被认为与血脑屏障的破坏关系密切。国内亦有相关报道称，亚低温治疗可大大减少水通道蛋白质4（APQ-4）过度表达，保护血脑屏障，减轻脑水肿。日本有报道称，亚低温治疗可以有效地减少脑出血后产生的脑水肿，其机制与减少血脑屏障的破坏有关。
抑制Ca2+内流，减轻Ca2+对神经元的毒性作用。诸多动物及临床研究都证实，各种脑损伤后，神经元细胞内钙超载，其部分源于线粒体钙库的释放，使神经细胞结构、功能受损，发生水肿甚至最终死亡。亚低温能够显著抑制缺氧所造成的神经元钙离子内流，降低神经细胞内钙离子浓度。Harada等研究发现，亚低温可显著减缓脑损伤后的钙离子内流速度，降低钙离子堆积，缓解钙离子超载，从而影响包括PLA2、钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ（CaMPKⅡ）、蛋白激酶C（PKC）等多种重要的钙离子靶酶活性。
降低自由基水平，保护脑细胞。亚低温可以抑制脑损伤早期自由基的生成，减轻氧自由基造成的脂质过氧化连锁反应，对脑损伤有保护作用。Maier等研究发现，相比常温组，亚低温组的超氧化物歧化酶（SOD）酶活性可有轻度降低。
抑制兴奋性氨基酸对脑细胞的损害作用。兴奋性氨基酸与抑制性氨基酸之间应该存在某种平衡，制约着机体的发展。亚低温治疗通过减少损伤脑组织中兴奋性氨基酸即谷氨酸，天门冬氨酸的含量，增加抑制性氨基酸γ-氨基丁酸含量来保护神经元。1989年Busto等通过对常温组和低温组（33℃）大鼠全脑缺血模型的研究发现，在低温组细胞外兴奋性氨基酸浓度低于正常水平。国内亦有相关研究发现，亚低温能显著抑制缺血后谷氨酸的生成和释放，有效减轻继发性损伤发病过程[5]。此外，亚低温还可以增加重吸收，降低谷氨酸水平。也就是说，在相同谷氨酸浓度情况下，亚低温同样能够起到神经保护的作用。
抑制炎性因子，减轻机体炎性反应。大量动物实验及临床实验表明，亚低温能够减少脑损伤后脑组织的炎性介质释放，并减轻损伤后缺血再灌注的炎性反应[6]，降低脑损伤后MODS发生率和病死率，改善其临床预后。Kawamura等研究发现，亚低温通过影响IL-6、TNF-a、ICAM-1、NF-ΚB而减轻炎性反应过程[7]。阻滞神经细胞凋亡。亚低温可明显减缓脑损伤后神经元凋亡进程，为其他治疗争取救治时间。有学者认为亚低温可抑制脑损伤后caspase的激活，稳定线粒体膜，抑制Cyto及AIF释放，且对凋亡的两条途径均有明显的抑制作用[8]。研究亦发现，亚低温促进脑内抗凋亡蛋白Bcl-2表达，抑制促凋亡因子Bax的表达，能够在脑损伤的早期阶段阻止细胞凋亡，减轻线粒体功能的紊乱，发挥脑保护作用[9]。
因此，亚低温治疗是通过上述多种途径来发挥脑保护作用，减少脑水肿，促进神经功能恢复，降低患者的致残率和病死率，提高生存质量。
亚低温治疗的临床决策
降温途径：目前亚低温治疗包括全身和局部两种。全身亚低温治疗能够使脑部的降温更加彻底和均衡，但由于它除了会对脑组织进行降温外，对机体的其他部位也会造成温度的降低，从而会有潜在的不良反应。而局部亚低温治疗对全身其他组织器官的影响较小，从而具有较大的安全性，能够减少全身降温所致的不良反应，但是它对颅脑组织的降温效果较差，从而可能也在一定程度上降低了它的临床治疗效果。最近有学者采用冷却管置入大鼠咽部，对大鼠的脑部进行局部的亚低温治疗，取得了较为满意的效果[10]，但该技术有待进一步临床实验验证。
适应证：亚低温脑保护的适应证包括脑缺血、脑出血、蛛网膜下腔出血、颅脑外伤及颅脑手术、惊厥、新生儿缺血、缺氧性脑病等，在脑损伤进展完成后开始则无价值，因此不适用于脱髓鞘疾病、变应性疾病等。
时间窗及治疗时间：低体温维持1～2小时就能产生较佳的神经保护作用，且普遍认为越早越好，但伤后24小时内降温治疗均有效果。关键在于把握潜伏期的起始，在继发瀑布样反应启动之前，并持续足够长的低温时段。而在临床工作中，亚低温治疗的时间长短尚没有统一的结论。在美国，一般亚低温治疗时间在24～48小时，这是一种短时程的治疗方式。而在日本，亚低温治疗时间可长达7～14天，这是一种长时程的治疗方式。相关研究表明，与短时程的治疗方式相比，长时程（7～14天）的治疗方式有着更为显著的临床治疗效果，并且没有较多并发症的发生[11]。
并发症：尽管亚低温脑保护治疗已经是一个适应范围广泛的临床常用治疗方法，但它仍然有可能发生如水电解质紊乱、心律失常、低血压、败血症、高血糖、药物清除率降低、止血、凝血功能异常、复温高颅压和复温休克等诸多并发症[12]。但这些问题在临床中常不需要特殊处理，可行常规治疗。HACA及Bnard的研究均证实，亚低温组与常温组并发症的发生率并没有明显差异[13]。Cronberg等研究发现，亚低温治疗心脏骤停患者虽会出现认知缺损，但是不会对患者的日常活动或生活质量造成影响[14]。
复温：亚低温治疗结束后宜缓慢复温，若复温速度过快，可引起颅内压急骤升高，导致病情再度恶化，严重影响亚低温治疗的效果。目前多主张自然复温，即停止亚低温治疗以后，每4小时复温1℃，12小时以上复温到正常体温。
讨论
综上所述，亚低温疗法可以保护受损的脑组织，促进中枢神经系统功能恢复，从而改善预后，作为一种经济、有效的治疗手段，具有良好的应用前景，而其关键则是判断实施亚低温的临床适应证，掌握治疗的时间窗，同时密切监测各项指标，及时对症处理。
参考文献
1BustoR，GlobusMY，DietrichWD.Effectofmildhypothermiaonischemia-inducedreleaseofneurotransmittersandfreefattyacidsinratbrain[J].Stroke，1989，20（7）：904-910.
2贾海燕，李来传，袁洲杰，等.亚低温对心肺复苏后脑神经功能的影响，中华急诊医学杂志，2011，20（2）：219-220.
3FaragE，MannoEM，KurzA.Useofhypothermiafortraumaticbraininjury：pointofview[J].MinervaAnestesiol.2011，77（3）：366-370.
4LiuJ，LittL，SegalMR.Outcome-relatedmetabolomicpatternsfrom1H/31PNMRaftermildhypothermiatreatmentsofoxygen-glucosedeprivationinaneonatalbrainslicemodelofasphyxia[J].JCerebBloodFlowMetab，2011，31（2）：547-559.
5黄清海，刘建民.亚低温技术在急性脑梗死治疗中的应用[J].中华脑血管病杂志（电子版），2009，3（5）：242-247.
6卢剑波.亚低温脑保护技术在重型创伤性颅脑损伤患者中的应用[J]，重庆医学，2012，41（10）
