脑出血后脑水肿及微创清除引流治疗的研究进展

　　脑出血是急性脑血管病中死亡率和致残率最高的疾病，脑出血周围水肿是患者临床症状加重和致残率、致死率增加的主要原因之一。近年来许多学者对脑出血病灶周围水肿的病理生理进行了深入的研究。对其发展机制有了进一步的认识。临床也通过各种方法探讨脑水肿的性质和新的治疗方法，以降低其致残率和死亡率。脑出血微创清除引流术目前已在全国广泛开展，取得了良好的效果。本文对脑出血后脑水肿的形成及微创清除引流术的研究进展进行综述。
　　1脑水肿的形成机制
　　1.1局部脑血流的变化缺血半暗带首先是针对缺血性脑卒中提出来的，通常根据缺血的程度和预后将缺血脑组织分为三部分〔1〕：（1）不可逆坏死区，（2）缺血半暗带区，（3）轻度灌注不足区。研究表明〔2〕：脑出血引起神经细胞和轴突的急性坏死是不可逆的，半暗带内神经元的病理改变在一定时间内是可逆的，如能在此时间窗内给予适当干预，可恢复脑组织的功能。Yang等〔3〕通过动物实验发现：脑出血1小时后，出血侧脑血流下降至正常的50％，而对侧为正常的73％，48小时后出血侧脑血流降至48％。Mayer等〔4〕对23例急性期（18小时）和亚急性期（72小时）患者进行动态CT和SPECT检查发现，脑出血后最初数小时血肿周围缺血就已很明显，在急性期和亚急性期血肿体积没有变化，而平均水肿体积增加36％，血流量平均下降55％，而CT水肿区多与SPECT灌注缺损区相对应，证明血肿周围缺血是造成脑水肿的重要原因之一。最近Siddque等〔5〕应用SPECT对11例脑出血患者急性期（发病几天内）和恢复期（6-9个月）血肿周围血流进行了动态观察，发现血肿周围约34.8cm3（7.2-71.3cm3）脑组织恢复期脑血流较急性期增加15％以上，这部分获得再灌注的区域可能就是类似脑梗塞的缺血半暗带，经过较长时间的内外科治疗可促进缺血半暗带再灌注，减轻神经功能缺损，改善预后。Lee等〔6〕利用高场强MRI对胶原酶引起的脑出血大鼠血肿周围组织进行磁共振频谱成像检查发现，4-48小时局部有乳酸堆积，提示存在缺血性损伤。以上研究表明：急性脑出血后血肿周围确实存在脑灌注下降。
　　1.2血肿占位效应
　　Zazulia等〔7〕对76例脑出血进行了CT随访，认为脑出血后血肿压迫正常邻近脑组织，引起血管自身调节功能障碍，从而导致血肿周围脑组织水肿，局部坏死，进一步加重神经组织损伤。Lee等〔8〕通过动物试验发现脑血流下降和局部脑组织压力的增高都可能触发血管活性胺从受损的脑组织释放，破坏血脑屏障（BBB）并引起脑水肿，促进脑细胞损伤及死亡。
　　1.3炎症反应
　　炎症是具有血管系统的活体组织对损伤发生的反应。动物试验证实：脑出血后6-12小时血肿周围出现中性粒细胞浸润，48-72小时达到高峰〔9〕。Ott等〔10〕将多种炎性因子注入试验动物脑组织内，发现炎性细胞因子可增加BBB的通透性，引起脑水肿。通过动物试验，Gong等〔11〕发现脑出血后血肿周围较多的白细胞和巨噬细胞浸润，黏附因子-1表达增高，浸润的活化白细胞和巨噬细胞能释放一些细胞毒性介质，从而加重脑出血继发性损伤。渗出的中性粒细胞能够释放各种细胞因子〔12.13〕，如肿瘤坏死因子α（TNF-α），白细胞介素6（IL-6），干扰素γ（INF-γ）和氧自由等，加重脑损伤，同时也可以阻塞微血管，引起局灶性脑缺血。
　　1.4血肿成分
　　1.4.1血红蛋白实验发现：比较大脑皮质内注入生理盐水和血红蛋白，后者会产生更为明显的空洞性损害,且胶质细胞的损害更加明显〔14〕。Huang等〔15〕将血红蛋白、胆红素和氯化铁注入小鼠脑内，24小时内可引起明显的脑组织含水量增加，且水肿程度可通过抑制血红素的降解而减轻，从而进一步证实血红蛋白及其降解产物在脑出血后对神经细胞的毒性作用。血红素加氧酶（HO-1）的上调可以导致游离活性铁的产生，从而形成脑损伤，其含量与产生水肿的程度呈正相关〔16.17〕。Wagner等〔18〕实验发现脑出血后继发性水肿可被HO-1抑制因子和去铁胺明显减弱，表明脑出血后释放的大量血红蛋白作为一种神经毒性介质，参与了水肿的形成。
　　1.4.2凝血酶脑出血后，凝血酶主要由组织因子为始动因子的外源性凝血途径产生，血液中凝血酶的潜力远比凝血所需的量多。研究发现，低剂量的凝血酶能保护神经元和胶质细胞免受低血糖、缺血损伤导致的细胞死亡，这与神经元和胶质细胞的凝血酶受体活化有关；大剂量凝血酶对脑细胞则有损伤作用〔19〕。Xi等〔20〕采用小剂量凝血酶预处理的方法明显减轻了随后大剂量凝血酶所致的脑水肿，认为可能与热休克蛋白（HSP）表达有关。小剂量凝血酶的保护作用机制还可能与凝血酶促进胶质细胞中神经生长因子的合成分泌、调节轴突生长有关。Lee等〔21〕发现将凝血酶注入大鼠脑内，在脑水肿出现的同时，大鼠出现惊厥的临床表现，注入凝血酶抑制剂则不出现上述表现。这一实验结果表明：凝血酶能引起脑电活动的增加，是其细胞毒性作用的表现。Lee等〔22〕分别将全血、血清、浓缩红细胞和未凝血提取的血浆注入大鼠尾状核，24小时后取样发现只有全血才能引起脑水肿，加用凝血酶特异性抑制剂水蛭素可阻止脑水肿形成，说明凝血酶直接参与脑出血后早期脑水肿（出血24小时以内）的发病机制。临床资料表明：脑出血后血凝块释放凝血酶的时间大约持续2周左右，与脑出血后脑水肿持续的时间相符，也表明凝血酶是引起脑出血后脑水肿形成的主要原因。早期凝血酶可能是直接细胞毒作用，后期则是通过破坏血脑屏障而引起脑水肿〔23.24〕。
　　1.4.3血浆蛋白Wagner等〔25〕发现,脑出血1小时血肿周围水分含量高于对侧10％,血肿周围区域血清蛋白免疫活性增强,血肿周围组织中有血浆蛋白沉积,这一结果表明：来源于血肿的血浆蛋白,聚集于血肿周围白质并迅速引起脑出血后脑水肿。实验证实,脑出血后水肿组织的细胞间隙中血浆蛋白的沉积量与水分含量呈线性关系,表明脑出血后血浆蛋白的沉积是脑水肿产生的原因之一〔26〕
　　2脑出血微创清除治疗进展
　　2.1微创清除术的动物实验研究及理论依据
　　临床和动物试验均证实,脑出血后血肿周围组织水肿的体积可以超过血肿周围体积的数倍，多组动物实验研究证实，血肿抽吸引流可有效清除血肿、减轻脑水肿、改善局部血流、减轻血肿周围神经元损伤。Wagner等﹝27﹞在猪脑叶出血模型上发现,4小时内应用tPA溶解血凝块后行血肿抽吸术,能够明显减轻血肿周围脑组织水肿，能预防继发性的BBB破坏。Deinsberger等〔28〕采用造模后30分钟或120分钟注入r–tPA溶解血肿，30分钟后行血肿抽吸术，6小时后观察发现可有效地减少脑组织的缺血范围。
　　Altumbabic等〔29通过动物实验发现，在脑出血的大鼠中，血肿抽吸治疗组于抽吸后1、2和28天运动能力优于非治疗组，组织学检查发现治疗组神经元受损轻于非治疗组，认为血肿抽吸治疗能减轻急性期神经损伤。血肿周围脑组织血流减少，占位效应，血脑屏障受损，血肿分解产物的作用，以及脑组织受损后释放的血管活性物质的作用是脑水肿的主要原因，随着脑水肿程度的逐渐加重，颅内压逐渐升高，病情逐渐加重，血肿清除引流治疗在急性期可以起到降颅压作用，同时可减轻血浆中凝血酶引起的细胞毒性脑水肿，冲洗液还可以稀释或拮抗细胞毒性物质，达到减轻脑水肿的目的。亚急性期还可以减少血红蛋白及其崩解产物的神经毒性作用。通过血肿清除引流术有效引流血肿及血肿半固体成分，降低颅内压，减轻继发性脑水肿，挽救病人生命，改善功能。 
　　2.2颅内血肿手术治疗方法
　　外科传统开颅手术,可迅速清除血肿，但对脑组织的损伤大，脑水肿严重,费用高技术条件及设备要求高，死亡率在38％～50％〔30〕。小创伤清除血肿手术有取代传统开颅手术之势,但还缺乏统一的标准和规范的处理原则,主要有如下系列〔31-35〕:（1）内窥镜治疗，Fernandes等进行临床对照研究时发现用超声介导的内窥镜血肿清除术可降低脑叶出血和出血量大于50毫升的患者的死亡率，对小于50毫升的术后6个月功能恢复效果不及药物治疗。由于设备昂贵费用高，目前国内开展不多。（2）碎吸穿刺手术，需小骨窗开颅，利用螺旋钢丝捣碎血肿，同时负压吸引吸出血块，缺点是负压易引起再出血，血肿中的纤维蛋白容易在钢丝上缠结引起导管堵塞，螺旋钢丝操作时易损伤血管。（3）以传统开颅手术为基础的施行小骨窗血肿清除术，可在直视下对活动性出血进行止血，适合于较表浅的脑叶出血，不足之处是创伤大，需在手术室中进行。（4）术中超声引导的血肿清除术，可随时估计血肿清除量。（5）MRI引导的简易立体定向血肿清除，不能实时引导，术后引流管对MRI成像干扰大。（6）以简易手锥或小颅钻锥颅，插入引流管抽吸血肿并注入尿激酶，置入引流管易引起重复损伤，且软管不固定，易脱出，易被血块堵塞。（7）微创颅内血肿清除引流术〔36〕，由贾保祥教授研究完成，是由配套专利器械，血肿液化技术及临床治疗方法组成，具有操作简便，易固定，密闭性好，利用血肿液化剂引流效果明显，可对血肿进行连续引流置换，其缺陷是非直视下操作，对活动性出血不能有效止血。
　　2.3血肿液化剂使用
　　血肿液化剂主血要用于液化坚密凝血块,目前主要有尿激酶、tPA、肝素、透明质酸酶等,使用尚无统一标准。Tyler等〔34〕对10例急性和亚急性颅内血肿患者行MRI引导的立体定向手术，2例病人血肿内注入tPA，所有患者抽吸出70–90％的血肿，所有患者的言语和认知能力均有不同程度的改善，认为此方法是安全有潜力的治疗方法。Montes等〔37〕研究了12例出血大于25ml的幕上血肿患者，行CT引导下血肿抽吸引流术，术中注入尿激酶5000～10000单位，6～8小时重复一次，观察尿激酶的副作用和患者的功能恢复情况，认为这种治疗安全有效，尿激酶的应用无继发性出血等副作用。Todo等〔38〕在脑室出血引流中使用尿激酶，有助于三、四脑室的血凝块溶解引出。贾宝祥教授研制出用血肿粉碎针将肝素、尿激酶、透明质酸酶按特定比例配制的混合液注入血肿内，保留4小时后开放引流，上述过程可反复进行，通过上述方法，107例脑出血病人48小时能排出半量血肿，7天排尽全部血肿。
　　2.4手术适应症和手术时机
　　利用YL–Ⅰ型血肿粉碎穿刺针适应症比较广，高血压性脑出血中，脑叶出血≥30ml，基底节区脑出血≥30ml，丘脑出血≥10ml，小脑出血≥10ml，脑室内出血，引起阻塞性脑积水、铸型性脑室积血者，外伤性颅内血肿等。手术时机的选择，目前国内外学者意见也未统一。贾保祥等〔39〕发现在出血6小时后与血肿接触的脑实质内会发生随着时间的变化由近及远的出现伴随红细胞浸润的坏死层，发生血管周围外侧小血管的出血层、海绵样变性和水肿等一系列病理生理变化，认为在继发性变化之前清除血肿，可使周围的脑实质继发性损害降至最低程度，这对降低患者死亡率，提高生存质量起重要作用。但在发病6小时内，继续出血或再出血的几率较高，发病后6～7小时较稳妥。单宝昌〔40〕行超早期（发病6小时内）颅内血肿清除术182例，占同期穿刺治疗高血压性脑出血患者的57.6％，临床效果显著。
　　总之脑出血后脑水肿的发生机制十分复杂，是临床及实验研究的热点。随着对脑水肿机制的深入研究，许多脑出血患者将会获得更有效的治疗，降低脑出血患者的死亡率及致残率，改善患者预后，提高生活质量。手术治疗脑出血，能够及时清除血肿，减轻脑水肿的发生，各种手术方式对脑出血的预后及治疗效果有待进一步证实。微创颅内血肿清除术吸取了立体定向手术及颅内血肿清除术的优点，减轻了开颅血肿清除术引起的组织损伤和功能障碍，与立体定向手术相比，不需要精确的定位，减少了手术盲区，设备也较简单，可在局麻下进行，能减轻病人的经济负担。目前还有一些问题需要解决，缺少不同部位、不同出血量，不同治疗时间窗和不同液化剂之间的多中心随机对照试验，针对不同病情和病程，建立程序化和规范化的治疗模式，开发新的神经毒性物质拮抗剂和抑制剂，改进穿刺仪器，治疗和预防继续出血，再出血和血肿周围血肿，减轻神经元损伤。或许通过推广应用微创技术和对其研究改进能为脑出血的治疗开创新的局面。
　　
　　
　　参考文献
　　1 HeissWD，KrachtLW，ThielA，etal.Penumbralprobabilitythresholdsofcorticalflumazenilbindingandbloodflowpredictingtissueoutcomeinpatientswithcerebralischaemia.Brain,2001,124:20-29.
　　2 SiddiqueMS,MendeiowADSurgicaltreatmeatofintracerebralhaemorrhage.BrMedBull,2000,56:444-456.
　　3 YangGY,BetzAL,ChenevertTL,etal.Experimentalintracerebralhemorrhage:relationshipbetweenbrainedema,bloodflow,andblood-brainbarrierpermeabilityinrats.JNeurosurg,1994,81:93-102.
　　4 MayerSA,LignelliA,FinkME,etal.Perilesionalbloodflowandedemaformationinacuteintracerebralhemorrhage:aSPECTstuty.stroke,1998,29:1791:1798.
　　5 SiddiqueMS,FernandesHM,WooldridgeTD,etal.Reversibleischmiaaroundintracerebralhemorrhage:asingalphotonemissioncomputerizedtomographystudy.JNeurosurg,2002,96:736-741.
　　6 LeeKR,BetzAL,KeepRF,etal.Intracerebralinfusionofthrombinasacauseofbrainedema.JNeurosurg,1995,83:1045-1050.
　　7 ZazuliaAR,DiringerMN,DerdeynCP,etal.Progressionofmasseffectafterintracerebralhemorrhage.Stroke,1999,30:1167-1173.
　　8 LeeKR,KawaiN,KimS,etal.mechanismsofedemaformationafterintracerebralhemorrhage:effectsofthrombinoncerebralbloodflow,blood-brainbarrierpermeability,andcellsurvivalinaratmodel.JNeu-rosurg,1997,86:272-278.
　　9 RosenbergGA,Mun-BryceS,WesleyM,etal.Collagenase-inducedintracerebralhemorrhageinrats.Stroke,1990,21:801-807.
　　10 OttL,McClainCJ,GillespieM,etal.Cytokinesandmetabolicdysfunctionaftersevereheadinjury.JNeurotrauma,1994,11:447-472.
　　11 GongC,HoffJT,KeepRF.Acuteinflammatoryreactionfollowingexperimentalintracerebralhemorrhageinrat.BrainRes,2000,871:57-65.
　　12 XueM,DelBigioMR.Intracorticalhemorrhageinjuryinrats:relationshipbetweenbloodfractionandbraincelldeath.Stroke,2000,31:726-732.
　　13 MayneM,NiW,YanHJ,etal.antisenseoligodeoxynucleotideinhibitionoftumornecrosisfactoralphaexpressionisneuroprotectiveafterintracerebralhemorrhage.Stroke,2001,32:240-248.
　　14 MatzPG,WeinsteinPR,SharpFR.Hemeoxygenase-1andheatshockprotein70inductioningliaandneuronsthroughoutratbrainafterexperimentalintracerebralhemorrhage.Neurosurgery,1997,40:160-162.
　　15 HuangFP,XiG,KeepRF,etal.Brainedemaafterexperimentalintracerebralhemorrhage:roleofhemoglobindegradationproducts.JNeursurg,2002,96:287-293.
　　16 LambNJ,QuinlanGJ,MumbyS,etal.Haemoxygenaseshowspro-oxidantactivityinmicrosomalandcellularsystems:implicationsforthereleaseoflow-molecular-massiron.BiochemJ,1999,344:153-158.
　　17 SuttnerDM,DenneryPA.ReversalofHO-1relatedcytoprotectionwithincreasedexpressionisduetoreactiveiron.FASEBJ,1999,13:1800-1809.
　　18 WagnerKR,HuaY,deCourten-MyersGM,etal.Tinmesoporphyrin,apotenthemeoxygenaseinhibitorfortreatmentofintracerebralhemorrhage:invivoandinvitrostudies.CellMolBiol(Noisy–legrand),2000,46:597-608.
　　19 VaughanPJ,PikeCJ,CotmanCW,etal.Thrombinreceptoractivationprotectsneuronsandastrocytesfromcelldeathproducdebyenvironmentalinsults.Jneurosci,1995,15:5389-5401.
　　20 XiG,KeepRF,HuaY,etal.Attentuationofthrombin-inducedbrainedemabycerebralthrombinpreconditioning.Stroke,1999,30:1247-1255.
　　21 LeeKR,DruryI,VitarboE,etal.Seizuresinducedbyintracerebralinjectionofthrombin:amodelofintracerebralhemorrhage.JNeurosurg,1997,87:73-78.
　　22 LeeKR,ColonGP,BetzAL,etal.Edemafromintracerebralhemorrhage:theroleofthrombin.Jneurosurg,1996,84(1):91-96.
　　23 XueM,DelBingioMR,Intracerebralinjectionofautologouswholebloodinfrats:timecourseofinflammationandcelldeath.NeurosciLett,2000,283:230-232
　　24 DelBigioMR,YanHJ,BuistR,etal.Experimentalintracerebralhomorrhageinrats.Magneticresonanceimagingandhistopathologicalcorrelates.Stroke,1996,27:2312-2320.
　　25 WagnerKR,Xig,HUAY,etal.Lobarintracerebralhemorrhagemodelinpigs:rapidedemadevelopmentinperihematomalwhitematter.Stroke,1996,27:490-497.
　　26 WagnerKR,XiG,HuaY,etal.Earlymetabolicalterationsinedematousperihematomalbraimregionsfollowingexperimentalintacerebralhemorrhage.JNeurosurg,1998,88:1058-1065.
　　27 WagnerKR,XiG,HuaY,etal.Ultraearlyclotaspirationafterlysiswithtissueplasminogenactivatorinaporcinemodelofintracerebralhemorrhage:edemareductionandblood-brainbarrierprotection.JNeurosurg,1999,90:491-498.
　　28 DeinsbergerW,VogelJ,FuchsC,etal.Fibrinolysisandaspirationofexperimentalintracerebralhematomareducesthevolumeodischemicbraininrats.NeurolRes,1999,21:517-523.
　　29 AltumbabicM,PeeingJ,DelBigioMR.Intracerebralhemorrhageintherat:effectsofhematomsaspiration.stoke,1998,39:855-859.
　　30 孟家眉.对脑卒中临床工作的建议。中华神经科杂志。1988，21：55。
　　31 FernandesHM,GregsonB,SiddiqueS,etal.Surgeryinintracerebralhemorrhage.Theuncertaintycontinues.Stroke,2000,31:2511-2516.
　　32 石佩琳，荣良群，陶宏韬，等。锥颅血肿抽吸、冲洗和引流治疗老年高血压脑出血106例疗效观察。临床神经病学杂志，1999，12：310-311。
　　33 陈锦峰，丁育基，张子平，等。高血压性脑出血外科治疗方式和影响疗效因素。中华外科杂志，1996，34：160-163。
　　34 TylerB,MandyburG.InterventionalMRI-guidedstereotacticaspirationofacutesubacuteintracerebralhematomas.StereotactFunctNeurosurg,1999,72:129-135.
　　35 StrowitzkiM,MoringlaneJR,SteudelW.Ultrasoundbasednavigationduringintracranialburrholeprocedures:experienceinaseriesof100cases.SurgNeurol,2000,54:134-144.
　　36 贾保祥，李志超，张清忠，等。颅内血肿微创清除技术临床应用培训教材。2003：3。
　　37 MontesJM,WongJH,FayadPB,etal.Stereotacticcomputedtomographicguiddaspirationandthrombolysisofintracerebralhematoma:protocolandpreliminaryexperience.Stroke,2000,31:934-840.
　　38 TodoT,UsuiM,TakakuraK,Treatmentofsevereintraventricularhemorrhagebyintraventricularinfusionofurokinase.JNeurosury,1991,74:81-86.
　　39 贾保祥，李志超，张清忠，等。颅内血肿微创清除技术临床应用培训教材，2003：15-16。
　　40 单宝昌。高血压脑出血超早期微创治疗的基础与临床。中风与神经疾病杂志，2003，20(微创专刊)：12-15。